19.Понятие о флавоноидах, их классификация. Закономерности образования (биосинтез), локализации и распространения в растениях. Роль для жизни растений. Пути использования сырья, медицинское применение.

Флавоноидами называется многочисленная группа природных биологически активных соединений, в основе структуры которых лежит скелет, состоящий из двух бензольных колец (А и В), соединенных между собой трехуглеродной цепочкой (пропановый мостик) – С₆-С₃-С₆. Посредством пропанового мостика в большинстве флавоноидов образуется гетероцикл, являющийся производным пирана илигамма-пирона с атомом кислорода в кольце. Значительное количество флавоноидов можно рассматривать как производные 2-фенилхромана (флавана) или 2-фенилхромона (флавона).

Классификация флавоноидов

Современная классификация флавоноидов основана на:

• положении бокового фенильного радикала;
• степени окисленности пропанового фрагмента;
• величине, наличии или отсутствии гетероцикла.

1.                                             I.                       В зависимости от места присоединения бокового фенильного радикала флавоноиды делят на 4 группы:
2. Собственно флавоноиды (эуфлавоноиды).Боковой фенильный радикал присоединяется в положении 2. Наиболее многочисленная группа (известно около 400 агликонов). Выделяют 10 основных классов эуфлавоноидов.
3. Изофлавоноиды.Боковой фенильный радикал присоединяется в положении 3. Известно около 60 соединений, характерных главным образом для представителей семейства бобовых.
4. Неофлавоноиды.Боковой фенильный радикал присоединяется в положении 4. Малоизученная группа флавоноидов, обнаружены только в семействах зверобойных, мареновых и бобовых.
5. Другие классы флавоноидов: ксантоны, флаволигнаны, кумарофлавоноиды, бифлавоноиды. Данные соединения широко изучаются и обладают высокой биологической активностью.
6.                                          II.                       По степени окисленности пропанового фрагмента собственно флавоноиды (эуфлавоноиды)делят на: окисленные и восстановленные.

Восстановленные(производные флавана) делятся на 5 групп.

1. Катехины (флаван-3-олы). Наиболее восстановленные флавоноидные соединения.Молекула флаван-3-олов содержит два асимметрических атома углерода в пирановом кольце (С₂и С₃) и, следовательно, для каждой молекулы возможны четыре изомера и два рацемата. Например, известные изомерные соединения (+)-катехин и (–)-эпикатехин отличаются конфигурацией гидроксильной группы третьего углеродного атома, они отличаются также по физическим свойствам (температура плавления, удельное вращение и др.). Эпикатехин обладает большей биологической активностью. Накапливаются в листьях чая китайского.
2. Лейкоантоцианидины (флаван-3,4-диолы).
   1. Известно 12 соединений. Лейкоантоцианидины в виде мономеров сопутствуют катехинам в листьях чая китайского. Димеры и полимеры катехинов и лейкоантоцианидинов – структурные единицы конденсированных дубильных веществ. В отличие от других флавоноидов катехины и лейкоантоцианидины, как правило, не образуют гликозилированных форм.

      Лейкоантоцианидины представляют собой лабильные соединения, легко окисляющиеся до соответствующих антоцианидинов при нагревании с кислотами

   2.  
3. Антоцианидины (производные катиона флавилия).
4. 1. 1. Обнаружено 6 агликонов. В кислой среде образуют соли от розовой до малиновой окраски, в щелочной, выступая как анионы, дают соли оливково-зеленого цвета. Способны образовывать соли с металлами. Соли Ca,Mg– синей окраски,K– от пурпуровой до черно-фиолетовой. Содержатся в плодах черники, цветках василька синего, траве фиалки трехцветной. Гликозиды антоцианидинов называют антоцианами, например, цианин – 3,5-диглюкозид цианидина — содержится в цветках василька синего.
5. Флаваноны (флаван- 4-оны). Выделено около 30 агликонов.
6. 1. 1. Небольшая группа флавоноидов, в основе структуры которых лежит нестойкое дигидро-гамма-пироновое кольцо. В присутствии щелочей кольцо раскрывается, и образуются халконы. Обнаружены в семействах розоцветных, бобовых и сложноцветных.

         а) Ликвиритигенин – 7,4´-дигидроксифлаванон и его 4´-глюкозид – ликвиритин содержатся в корнях солодки.

         б) Нарингенин – 5,7,4´-тригидроксифлаванон и его 5-моногликозиды – салипурпозид и гелихризин содержатся в цветках бессмертника песчаного.

         в) Эриодиктиол – 5,7,3´,4´-тетрагидроксифлаванон и его 7-биозид – 7-рамноглюкозид эриоцитрин; гесперитин – 5,7,3´-тригидрокси-4´-метоксифлаванон и его 7-биозид – рамноглюкозид гесперидин (экзокарпий плодов цитрусовых).

7. Флаванонолы (флаванон-3-олы). Отличаются от флаванонов наличием гидроксильной группы при С₃ и, подобно катехинам, содержат два асимметрических атома углерода в молекуле. Они очень лабильны и поэтому в растениях не накапливаются в значительных количествах.Таксифолин (дигидрокверцетин) и аромадендрин (дигидрокемпферол) встречаются редко и очень быстро окисляются. Содержатся в древесине хвойных (ель, сосна, лиственница) и лиственных (эвкалипт, бук, вишня) деревьев, а также в хвощах (трава хвоща полевого).

   Окисленные (производные флавона) делятся на 2 группы.

   1. Флавоны. Выделено около 20 агликонов.

   а) Апигенин – 5,7,4´-тригидроксифлавон и его 5-гликозиды.

8. 7-глюкозид-4´-кислота пара-кумаровая апигенина – квинквелозид содержится в траве пустырника. 8-С-глюкозид апигенина – витексин содержится в плодах боярышника и траве фиалки.

   б) Лютеолин – 5,7,3´,4´-тетрагидроксифлавон и его 5-гликозиды.

   Лютеолин

   Апигенин и лютеолин в виде 5-гликозидов содержатся в траве хвоща полевого, сушеницы топяной, череды трехраздельной, в цветках пижмы обыкновенной и бессмертника песчаного.

   в) Байкалеин – 5,6,7-тригидроксифлавон и его гликозид – 7-кислота глюкуроновая – байкалин содержатся в корнях шлемника байкальского.

   Байкалеин

   г) Скутелляреин — 5,6,7,4´-тетрагидроксифлавон и его 7-гликозид – 7-кислота глюкуроновая — скутеллярин содержатся в корнях шлемника байкальского.

   Скутелляреин

   1. Флавонолы (флавон-3-олы). Наиболее многочисленная и широко распространенная группа. Выделено около 210 агликонов, из них самые распространенные – кемпферол и кверцетин.

   а) Кемпферол – 3,5,7,4´-тетрагидроксифлавон, или 5,7,4´ тригидроксифлавонол-3.

   Кемпферол

   Эквизетрин – 7-фруктозо-арабинозид кемпферола содержится в траве хвоща полевого.

   б) Кверцетин – 3,5,7,3´,4´-пентагидроксифлавон, или 5,7,3´,4´-тетрагидроксифлавонол-3. В виде агликона содержится в траве астрагала шерстистоцветкового.

   Кверцетин

   Гликозиды кверцетина:

   • рутин – 3-рутинозид (глюкорамнозид) кверцетина содержится в траве фиалки, пустырника, горца перечного, зверобоя, плодах и бутонах софоры японской, плодах аронии (рябины) черноплодной;
   • авикулярин – 3-арабинозид кверцетина содержится в траве спорыша (горца) птичьего;
   • гиперозид – 3-галактозид кверцетина содержится в траве зверобоя, горца почечуйного, цветках и плодах боярышника;
   • кверцитрин – 3-рамнозид кверцетина содержится в траве спорыша (горца) птичьего, цветках боярышника.

   III.Также выделяют группы флавоноидов:

   а) с разорванным гетероциклом:

   8,9. Халконы и дигидрохалконы.Встречаются совместно с флаванонами.

   а) Бутеин – 5,7,3´,4´-тетрагидроксихалкон содержится в траве череды в свободном виде и в виде гликозидов.

   Бутеин

   б) Изоликвиритигенин – 7,4´-дигидроксихалкон и его 4´-глюкозид – изоликвиритин содержатся в корнях солодки.

   Изоликвиритигенин

   б) с пятичленнымгетероциклом:

   10. Ауроны. Распространены в основном у представителей семейств сложноцветных, бобовых и норичниковых. Сульфуретин и его 7-глюкозид содержатся в траве череды.

   Сульфуретин

   IV. Изофлавоноидыв растениях встречаются, в основном, как производныеизофлавона.

   Гинестеин – 5,7,4´-тригидроксиизофлавон и даидзеин – 7,4´-дигидроксиизофлавон содержатся в створках плодов фасоли, корнях стальника полевого и других растениях семейства Fabaceae.

   Формононетин – 7-гидрокси-4´-метоксиизофлавон и его 7-глюкозид ононин содержатся в корнях стальника полевого.

   Формононетин

   К изофлавоноидам также относится достаточно специфическая группа соединений – птерокарпаны, образованные замыканием связи междуорто-положением кольца В и карбонильным кислородом, при этом возникает дополнительный пятичленный цикл. Примером может служить трифолиризин, найденный в стальнике полевом.

   V. Другие классы флавоноидов:

   1. Ксантоны – класс природных соединений, имеющих структуру дибензо-гамма-пирона. Название происходит от греч. «xanthos» — желтый, так как природные производные ксантона имеют желтую или кремовую окраску. Первый представитель этого ряда – генцизин – выделен из горечавки желтой в 1921 г. В настоящее время насчитывается до 300 выделенных из растений ксантоновых производных. Встречаются в свободном виде и в виде О- и С-гликозидов преимущественно в семействах горечавковых, зверобойных и некоторых других.

    

   Ксантон

   Наиболее широко распространен в растительном мире С-гликозид мангиферин (плоды манго, трава золототысячника, трава копеечника альпийского).

   Мангиферин

   2. Флаволигнаны –силибин, силидианин, силихристин содержатся в плодах расторопши пятнистой

   Силибин

    

    

   Распространение и локализация

   Флавоноиды широко распространены в растительном мире. Особенно богаты флавоноидами цветковые растения, относящиеся к семействам розоцветных (различные виды боярышника, арония (рябина) черноплодная), бобовых (софора японская, стальник полевой, виды солодки), гречишных (горцы перечный и почечуйный, спорыш птичий, гречиха посевная), сложноцветных (бессмертник песчаный, сушеница топяная, пижма обыкновенная), губоцветных (пустырники сердечный и пятилопастный) и др. Наиболее высокое содержание флавоноидов отмечено у тропических и альпийских растений. Обнаружены флавоноиды и у споровых растений (мхи, папоротники, хвощи), реже встречаются в водорослях, грибах, а также в микроорганизмах и насекомых. Локализуются флавоноиды в различных органах, но чаще в надземных: цветках, листьях, плодах; значительно меньше их в стеблях и подземных органах (солодка, шлемник байкальский, стальник полевой). Наиболее богаты флавоноидными соединениями молодые цветки, незрелые плоды. Содержание флавоноидов в растениях различно — в среднем 0,5-5 %, иногда достигает 20 % (в бутонах софоры японской).

   В растениях флавоноиды присутствуют в растворенном виде в клеточном соке, в основном в виде гликозидов, которые лучше растворяются в воде. Под влиянием ферментов гликозиды расщепляются на сахара и агликоны. В качестве cахарных остатков чаще встречаются: из гексоз — D-глюкоза, D-галактоза; из пентоз — D-ксилоза, L-арабиноза; из метилированных пентоз – L-рамноза; из уроновых кислот — D-глюкуроновая кислота. Основную группу составляют O-гликозиды; в меньшей степени распространены С-гликозиды. О-гликозиды, в зависимости от числа остатков сахара, положения и порядка их присоединения, делятся на монозиды, биозиды, триозиды и дигликозиды. В дигликозидах моносахара присоединяются в двух разных положениях флавоноидного ядра.

    

    

   Биологическая роль флавоноидов

   1. Флавоноиды играют роль фильтров в растениях, защищая ткани от вредного воздействия УФ-лучей.

   2. Согласно гипотезе русского биохимика В.И. Палладина именно флавоноиды являются переносчиками водорода в дыхательной цепи митохондрий растительной клетки.

   3. Флавоноиды участвуют в процессе фотосинтеза и окислительного фосфорилирования. Совместно с аскорбиновой кислотой участвуют в ферментативных процессах окисления и восстановления, способствуют выработке иммунитета.

   4. Являясь растительными пигментами, флавоноиды (в частности, антоцианы) придают яркую окраску цветкам и плодам, чем привлекают насекомых-опылителей, птиц и животных, и тем самым способствуют опылению и распространению растений.

    

   Пути использования сырья, содержащего флавоноиды.

   Большинство сырья, содержащего флавоноиды, разрешено к продаже без рецепта врача по приказу № 287 от 19.07.99

   1. В экстемпоральной рецептуреЛРС используется в виде настоев, отваров и сборов.
   2. На фармацевтических фабриках получают экстракционные препараты:
   • настойки: пустырника, зверобоя, шлемника байкальского, боярышника, водяного перца;
   • жидкие экстракты боярышника, водяного перца;
   • сухой экстракт цветков бессмертника, травы пустырника.
   1. На химико-фармацевтических заводах выпускают:
   • «Рутин» и «Кверцетин» из бутонов софоры японской;
   • «Флакарбин» и «Ликвиритон» из корней солодки;
   • «Новоиманин» из травы зверобоя;
   • «Танацехол» из цветков пижмы;
   • «Фламин» из цветков бессмертника и др.

   Каждый год номенклатура препаратов пополняется за счет разработки новых ГЛС.

   На заводах по переработке ЛРС выпускают сырье в резано-прессованном виде, в виде брикетов и сборов.

   Медицинское применение сырья и препаратов, содержащих флавоноиды.

   Флавоноиды имеют широкий спектр фармакологического действия:

   1. Р-витаминная активность.

   Флавоноиды уменьшают хрупкость капилляров и проницаемость стенок кровеносных сосудов, усиливают действие аскорбиновой кислоты.

   Р-витаминной активностью обладают:

   • катехины листьев чая;
   • флаванононы экзокарпия цитрусовых;
   • флавонолы – рутин, кверцетин из бутонов софоры японской, гиперозид из травы зверобоя;
   • свежий сок и жом плодов рябины черноплодной.
   1. Мочегонная активность:

   — при отеках почечного и сердечного происхождения назначают настой цветков василька синего, травы череды, фиалки, настойка стальника;

   — при отеках сердечного происхождения на почве недостаточного кровообращения применяют настой травы хвоща полевого;

   — при мочекаменной болезни применяют настой травы горца птичьего,

   — «Марелин», в состав которого входит экстракт хвоща полевого.

   3. Желчегонная активность.При холециститах, дискинезиях желчных путей, желчно-каменной болезни и гепатитах применяется настой цветков бессмертника, пижмы, танацехол, сухой экстракт и фламин из цветков бессмерт­на.

   1. Кровоостанавливающее действие.При маточных, геморроидальных носовых кровотечениях применяют препараты из травы горца перечного и почечуйного, настойку стальника.
   2. Гипотензивное и седативное действие.Препараты травы пустырника, рябины черноплодной, сушеницы топяной (особенно в начальной стадии гипертонической болезни), астрагала шерстистоцветкового, шлемника байкальского.
   3. Кардиотоническое действие.Препараты цветков и плодов боярышника при функциональных расстройствах сердечной деятельности, сердцебиениях, аритмиях, тахикардии.
   4. Противоязвенное действие:

   — «Ликвиритон» и «Флакарбин» оказывают противовоспалительное, спазмолитическое и антисекреторное действие при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

   • трава сушеницы топяной в комплексе с корневищами с корнями синю­хи голубой в виде таблеток.

   — корень солодки

   8. Ранозаживляющее и антимикробное действие(для лечения гнойных ран, фурункулов, пролежней):

   — настойка плодов софоры японской;

   — «Новоиманин»;

   — масляный экстракт из травы сушеницы топяной.

   Цветки пижмы за счет содержания эфирных масел применяют как

   противоглистноесредство при аскаридозах.

   Трава череды широко применяется в детской практике как противоаллергическоесредство при диатезах в виде настоя внутрь и наружно в виде ванн и примочек.

   Настой травы фиалки применяют как отхаркивающее средство,он усиливает секрецию бронхиальных желез.

   «Алпизарин» в форме линиментов, мазей и таблеток применяют как противовирусное для лечения заболеваний, вызванных вирусом герпеса.

   Применяются при геморрое (стальник пашенный, конский каштан);

   В последние годы появились сообщения о противоопухолевом действиифлавоноидов.

   Однако препаратов, содержащих чистые флавоноиды, пока имеется немного. Чаще эти соединения находятся в растениях в комплексе с другими БАВ и используются суммарно.