Пути развития современной промышленной фармтехнологии. Таблетки. Драже. Гранулы.

Мировая фармпромышленность постоянно разрабатывает и производит новые

лекарства, внедряет новые технологии и различные стандарты производственной

практики.

Фармацевтическая промышленность предложила здравоохранению ряд новых

лекарственных форм, которые существенно повысили эффективность и безопасность

проводимой фармакотерапии. Использование инновационных технологий в

фармпроизводстве привело к созданию лекарственных форм с модифицированным

высвобождением и действием таблеток и капсул пролонгированного действия; таблеток,

получаемых по принципу гидродинамического баланса; слоистых таблеток и драже;

таблеток, работающих по принципу осмотического насоса; таблеток, получаемых на

основе матрицы и наполнителя; таблеток и капсул для имплантаций и др.

Современные прогрессивные технологии позволили разработать такие новые

лекарственные формы, как терапевтические системы, расширился спектр их

использования. Если раньше фармпромышленность производила трансдермальные

терапевтические системы для накожного применения, то в настоящее время появились

терапевтические системы для интравагинального, внутриглазного и

гастроинтестинального использования, причем большинство производителей перешли к

матриксной системе. Значительный прогресс отмечается и в производстве современных

ингаляционных средств (аэрозолей), которые в настоящее время используются не только

для лечения нарушений функции органов дыхания, но и назначаются наружно, а также

вводятся в различные физиологические и патологические полости организма. Для

ингаляционного введения разработаны специальные системы доставки — дозируемые

аэрозольные ингаляторы, содержащие газ пропеллент; ингаляторы для введения сухого

порошкообразного вещества, активируемые дыханием (турбухалеры); небулайзеры.

Современный уровень фармпромышленности позволил также перейти к выпуску

дозированных лекарственных форм для интраназального использования с целью

достижения системного фармакологического действия, что позволяет исключить

инъекционный способ введения многих ЛС, которые не всасываются при пероральном

назначении или разрушаются под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта. В

офтальмологической практике на смену традиционным глазным каплям и мазям пришли

глазные аэрозоли и лекарственные пленки.

Основным направлением в развитии технологии лекарственных форм является

совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных

веществ. Разработаны системы с регулируемым высвобождением действующих веществ,

которые обеспечивают быстрое достижение эффекта и длительное удерживание веществ

на постоянном уровне терапевтической концентрации в плазме крови. Применение

лекарственных форм этого типа дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить

раздражающее действие лекарственных веществ на желудочно-кишечный тракт,

уменьшить частоту проявления побочных эффектов.

Среди пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением

лекарственных веществ широкое применение находят таблетки с различными

покрытиями; многослойные, содержащие слои с быстрым и медленным высвобождением

биологически активных ингредиентов; быстро растворяющиеся и др. Капсулы,

микрокапсулы, микродраже, содержащие вспомогательные вещества с определенными

физико-химическими свойствами и разными оболочками, позволяют регулировать

высвобождение лекарственных веществ. Спансулы представляют собой твердые

желатиновые капсулы, наполненные микрокапсулами или микродраже, с различной

скоростью высвобождения лекарственных веществ. Обычно смешивают несколько типов

микро-драже и микрокапсул (от 50 до 400 штук) в определенных соотношениях и

наполняют ими капсулы

Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula – доска, tabela- дощечка, плитка) –

дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси

лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного,

сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Положительные качества таблеток обеспечивают:

должный уровень механизации на основных стадиях и операциях, обеспечивающий

высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства

данных лекарственных форм;

точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранение и

транспортировку;

длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

для веществ недостаточно устойчивых — возможность нанесения защитных

оболочек;

возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах,

красящая способность), что достигается нанесением покрытий;

сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим

свойствам в других лекарственных формах;

локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-

кишечного тракта – путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной

среде;

пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения

определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-

ядер);

регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ

из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств – благодаря нанесению на

поверхности таблеток соответствующих надписей.

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно

медленно;

таблетки невозможно ввести при рвоте и обморочном состоянии;

при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время

распадаемости;

в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие

терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например,

тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид)

образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут

вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, (этот недостаток устраняется

путем растворения таблеток в определенном количестве воды);

не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на

таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является

основным.

2. Формованные или тритурационные таблетки, получаемые формованием

таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема

производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы

лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Таблетки классифицируют также по конструктивному признаку:

1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2

слоев), с покрытием или без него.

Каркасные (или скелетные) таблетки (дурулы) имеют нерастворимый каркас,

пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Отдельная таблетка представляет

собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется,

сохраняя свою геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в

желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных

и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. При

применении в многослойных таблетках химически несовместимых веществ это

обуславливает минимальное их взаимодействие.

3. По характеру покрытия: дражированное, пленочное и прессованное сухое

покрытие.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью –

самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др.

Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и

двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для

производства таблеток более просты и не вызывают особых затруднений при их установке

на таблеточные машины.

Большинство существующих фасовочных и упаковочных автоматов также

приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не

рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке наблюдается разрушение

острых краев таблеток, в результате чего теряется их товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром свыше

25 мм называются брикетами. Наиболее распространенными

являются таблетки диаметром от 4 до 12 мм. Таблетки диаметром более 9 мм, имеют одну

или две риски, нанесенные перпендикулярно одна другой, позволяющие

разделить таблетку на две или четыре части и, таким образом, варьировать дозировку

лекарственного вещества.

Масса таблеток, в основном, составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой

лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, быть целыми, без выщербленных

краев, поверхность их должна быть гладкой и однородной. Таблетки должны обладать

достаточной прочностью и не должны крошиться. Геометрическая форма и

размеры таблеток определяются стандартом – ОСТ 64-072- 89 «Средства

лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает, в основном, выпуск

двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без

покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки делят на следующие

группы:

Oriblettae – таблетки, приеменяемые перорально. Лекарственные вещества

всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают

внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblettae – таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества

всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantablettae – таблетки, изготовленные асептически, применяются для

имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью

пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae – таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для

получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae – таблетки, используемые для приготовления растворов различного

фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria – прессованные уретральные,

вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего применения в виде

крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей

смесь лекарственных и вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси

целесообразно выпускать в виде мелких крупинок –

зерен, гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а

также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых

сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой

вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Выше сказанное и явилось

предпосылкой для появления новойофицинальной лекарственной формы – гранул.

В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействующих)

и вспомогательные вещества. В качестве последних применяют сахар, молочный сахар,

натрия гидрокарбонат, виннокаменную кислоту, кальция дифосфат

двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкозу, тальк, сироп сахарный, спирт, воду, пищевые

красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т.д. Гранулы можно покрывать

оболочкой.

Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток –

сухим, влажным способом и структурной грануляцией (эти виды гранулирования описаны

в подразделе «Гранулирование»).

Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам.

Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2-0,3 мм.

Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.

Гранулы должны распадаться не более, чем за 15 минут; покрытые оболочкой – не

более, чем за 30 минут. Определение распадаемости гранул проводят в навеске 0,5 г

(приложение 3 к фармакопейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят

испытание на растворимость.

Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не

должны превышать ±10%.

Микродраже. Спансулы. С целью пролонгирования гранул их покрывают

пленками высокомолекулярных соединений. Такие гранулы называются микродраже.

Одним из способов получения микродраже является нанесение смеси

лекарственных и склеивающих веществ на мелкие зернышки сахара в дражировочных

котлах, подобно тому, как это делается в дражировочных котлах с обычнымдраже.

Полученное микродраже покрывают затем оболочками, замедляющими

растворение лекарственного вещества. Если затем микродраже, непокрытые и покрытые с

разным временем высвобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем

соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые капсулы, получится

лекарственная форма, называемая спансулой. Смешивать можно 3-4 и более типов

микродраже с разным временем высвобождения лекарственного вещества. Для

визуального контроля состава спансулы каждый тип микродраже окрашивают в разный

цвет. Микродраже можно применять не только в виде спансул, но и в сочетании взвеси в

жидкости. Это особенно удобно, если назначаются большие дозы лекарственных веществ.

Для покрытия микродраже применяют разного состава липидные пленки.

Скорость диффузии лекарственного вещества через эти пленки зависит от химической

природы жирного вещества и толщины пленки.

Удобным способом получения микродраже является суспендирование

порошкообразного вещества в расплавленной смеси покрывающих веществ – воска,

цетилового спирта, стеариновой кислоты и т.п. Эта взвесь получается методом

распыления. После охлаждения получается микродраже диаметром 30-50 мкм. В

зависимости от соотношения лекарственного и покрывающих веществ получают

микродраже с различным временем высвобождения активных компонентов. На скорость

высвобождения можно влиять, добавляя эмульгатор.

Драже (Dragee) – твердая дозированная форма для внутреннего применения,

получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных

и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Таким образом, вся

масса драже образуется путем наслаивания, в то время как у таблеток наслаивается только

оболочка.

Драже имеют правильную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5

г. Драже, содержащее одно и то же лекарственное вещество, окрашиваются в разные цвета

в зависимости от дозировки (например, драже пропазина массой 0,025 г окрашиваются в

голубой цвет, а 0,05 г – в зеленый).

При производстве драже в качестве вспомогательных

веществ применяют сахар, крахмал, магния карбонат основной, пшеничную муку,

этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,

гидрогенизированные жиры, стеариновую кислоту, пищевые красители и лаки.

Количество талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты – 1%. Для защиты

лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при

этом применяют те же вещества, что и при получении кишечнорастворимых таблеток.

В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные

вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственного вещества, уменьшить

их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако, в

этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в

требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не

рекомендуется детям.