Стабилизация растворов для инъекций. Оформление к отпуску.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъекций лекарственные

вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации,

предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кулаковой):

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и сильными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются антиоксидантами).

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными

кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых

оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид,

кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин,

стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь

нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает

практически полностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А" с образованием

слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы

гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое

основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что

приводит к понижению рН.

ВА + НОНВОН + Н+ + А-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных

ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации

ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом,

сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает

степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при

последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для

устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны

иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве

стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров,

рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора,

зависит от свойств препарата. Наиболее обычная норма расхода стабилизатора — 10 мл

0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми

кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия

тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются,

диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы

и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется

слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе

свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН-, в результате чего рН

раствора увеличивается.

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах

муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот

рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия

гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации препаратов,

подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до критерия, соответствующего

минимальному разложению веществ, добавкой различных веществ или буферных систем.

Оптимальное значение рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бензоата натрия

рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 % -ному раствору

натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.

ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ,

например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные

изменения терапевтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном

случае использование стабилизаторов при введении их в состав лекарственного препарата

требует тщательного изучения.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся:

кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, салюзид, стрептоцид растворимый,

сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат,

производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества. Во

время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода,

содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные

вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов

окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых

сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет,

тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ лежит перекисная

теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. В

фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов

окисления. Например, добавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это

вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые

и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более

высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества:

ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина,

цистеин, метионин и др.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются,

чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе,

расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в

практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.),

попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных

препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся:

многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая,

виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и

кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать

высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтилен-гликоль, пропиленгликоль и др.),

в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно,

проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что

обусловливает уменьшение их реакционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет

устранения сенсибилизирующего действия света, температуры. Иногда растворы

некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете.

Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций

иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов. Такой комплекс может

быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми

антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом,

обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная

стабилизация). Например, несколькими антиоксидантами стабилизируются растворы

дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2%, натрия сульфита

безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1 %).

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений необходимо создать

оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные

вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения

лекарственного препарата.

Растворы для инъекций отпускают в стерильных флаконах из нейтрального стекла

марки НС-2, НС-1. Для укупорки флаконов используют стерильные резиновые пробки из

силиконовой резины, натурального каучука, бутилового каучука. Разрешается

использовать стеклянные пробки со шлифом. Флаконы, укупоренные резиновыми

пробками, обкатывают металлическими колпачками. Флаконы, укупоренные стеклянными

пробками, обвязывают пергаментной бумагой. Перед стерилизацией все флаконы

маркируют.

Оформление к отпуску растворов для инъекций для амбулаторных пациентов

осуществляется этикетками синего цвета с указанием состава лекарственного средства,

способа применения или введения, даты и условий хранения «Хранить в прохладном,

защищенном от света месте», «Беречь от детей».